Il primo nucleo francescano di Padova viene fondato intorno al 1220 nel territorio della "Cella Canonica", pertinenza della Cattedrale. Si chiamerà S. Maria de' Cella e sarà formato da due distinti conventi: il monastero delle "Povere Dame", o Clarisse; ed il piccolo convento dei "Frati minori". Quest'ultimo ospiterà S. Antonio nella sua prima visita a Padova, nel 1227, e lo accoglierà - ormai moribondo - nella fatidica sera del 13 giugno 1231, proveniente da Camposampiero.

Dopo la distruzione del monastero detto della "Beata Elena Enselmini" (la "Bia Lena") per il culto della Santa Clarissa Padovana (Discepola di S. Antonio), in seguito alle vicende dell'assedio del 1509, i Padovani prontamente ricostruirono il piccolo sacello memoriale (l'antico "Templiculum") che custodiva il luogo della morte del Taumaturgo: "...in loco gloriosus ille Antonius noster defunctus est".

Tra il 1670-75 il sacello viene compreso in un piccolo Santuario di Graziose proporzioni, con un altare di F. Corbelli e la pala di Pietro Liberi. 

Nel 1842 viene completata la ricostruzione di stile "Neoclassico" dell'intero Santuario, mantenendo sempre  intatta "Quadam antiqua Cellula".

Nel 1808 il giovane Rinaldo Rinaldi, promettente allievo di A. Canova, scolpisce la statua di S. Antonio morente che viene collocata sotto la mensa dell'altare della "Cella".

Numerose famiglie padovane scelgsero il Santuario come lugo di sepoltura e così tra il 1850 e il 1860 vengono realizzati i monumenti funebri "Trentini" e "Miari" con notevoli bassorilievi di gusto neoclassico.

Sotto la cupola centrale, dietro l'attuale altare maggiore, è collocato il "Templiculum", luogo ove il Santo rese l'anima a Dio pronunciando le ultime sue parole "Video Dominum meum", oggi scolpite sul timpano di marmo prezioso che incornicia l'apertura del sacello verso il Santuario.